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来源丨美柏企业服务

作者丨Ginger

年9月4日，天境生物公布与艾伯维就明星产品CD47单抗TJC4在全球的开发和商业化开展合作。此次高达29亿美元的合作标志了中国生物科技公司史上最大对外授权的跨境战略合作。

不到一周，年9月8日另一家CD47明星企业Trillium宣布以每股10.88美元的价格向辉瑞出售2,,股普通股，总收益为万美元。同一天，港交所公告显示赛生药业已提交IPO申请。值得一提的是赛生药业今年7月1.2亿美元从EpicentRx引进RRx-，一款靶向CD47-SIRPα的小分子免疫疗法。

目前已有超过30家公司正在开发针对CD47或其配体SIRPα的药物，包括单抗、双特异性抗体、融合蛋白和小分子，其中20多款迈入到临床研究阶段。从CD47项目地域分布来看，国内已经成为后PD-1时代竞争最为激烈的赛场。

▲图表一：全球CD47项目清单

数据来源：美柏医健数据库

事实上全球范围内针对CD47项目的交易层出不穷，今年3月吉利德就以49亿美元的价格收购了主打CD47抗体的公司FortySeven，投资分析师也预测TrilliumTherapeutics的将会是下一个被收购的CD47公司[1]，辉瑞这次的斥资很有可能在做准备工作。

▲图表二：CD47项目历史交易

数据来源：美柏医健数据库

尽管年CD47项目喜讯频频，回顾其研发历史也不全是一帆风顺：年到年间因为毒副作用，TiomaTherapeutics（后改名为ArchOncology）和新基（CC-）先后终止了CD47单抗临床试验。

CD47是否会继PD1后成为下一个肿瘤免疫研发热点？在研的产品又有哪些差异化优势？是否会重蹈新基CD47单抗的覆辙？CD47抗体的商业化面临哪些挑战和机遇？本文将抛砖引玉探讨以上问题。

01

靶向CD47的作用机制

CD47是一种糖蛋白，在年代首次被鉴定为人类卵巢癌的肿瘤抗原，之后发现在多种肿瘤中过表达，并且其表达水平和肿瘤的预后相关[2]。CD47与巨噬细胞表面受体SIRPɑ结合后，会释放“别吃我”信号，帮助癌细胞屏蔽先天免疫系统，诱导免疫抑制。

▲图表三：D47mRNA表达水平和实体瘤的预后相关

图片来源：PNAS;:17:-.

利用特异性抗体等药物阻断CD47/SIRPα信号通路，可恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，解除“别吃我”信号。基于这一发现，近年来CD47一直被行业认为是后PD-1时代肿瘤免疫领域中最重要的靶点之一。

“我们认为CD47是除了PD-(L)1之外最具开发前景的新一代免疫检查点”。

—宜明昂科董事长田文志

针对CD47-SIRPα信号通路的疗法有多种作用机制，主要包括[3]：

①阻断CD47与SIRPα的结合，瓦解“别吃我”信号，促进吞噬细胞吞噬肿瘤细胞。

②CD47抗体可通过促进DC细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，随后将抗原呈递给T细胞，刺激抗肿瘤适应性应答。

③CD47抗体通过NK细胞介导的ADCC和CDC作用杀伤肿瘤细胞。

④CD47抗体可激活肿瘤细胞凋亡途径，直接诱导肿瘤细胞凋亡。

▲图表四：靶向CD47的四个作用机理。

图片来源：CritRevOncolHematol.Aug;:.

02

如何有效规避脱靶效应？

鉴于CD47的普遍表达，抗CD47疗法的潜在问题包括脱靶效应。举个例子，CD47在红细胞表面广泛表达，以保护自身不被吞噬。这意味着靶向CD47药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也不可避免会误伤红细胞。

严重的贫血反应是靶向CD47抗体药物临床开发的主要障碍，至少有两个项目因为在早期临床中发现3级及以上的红细胞和血小板数量下降的情况而叫停，包括新基的CC-。

上述情况在创新药物的开发中非常普遍，功效和安全性问题都是通过第一代药物分子的经验沉淀，以及第二代产品反复试验来解决。新一代CD47抗体从四个角度提出了解决方案：

①抗体融合蛋白，比如Trilium的TTI-和中生尚健的SG或者纳米抗体，比如洛启生物。

②启动剂量结合治疗剂量，比如FortySeven的Hu5F9-G4。

③通过结构优化降低CD47抗体和红细胞CD47的结合，比如天境生物的TJC4和ALXOncology的ALX。

④结合纳米颗粒等药物传递载体。

TJC4（天境生物）

理论上讲红细胞表面的CD47和肿瘤细胞表面的CD47可能具有不同的构象，并且两侧凹型红细胞的构型和膜流动性也不同于球状肿瘤细胞，因此可以通过筛选，得到实现特异性结合肿瘤细胞，而不是红细胞的CD47抗体。

年开始天境生物便开始CD47抗体研发之路，利用全人源抗体文库和噬菌体展示技术，另辟蹊径通过反向筛选最终获得具有基本不结合红细胞并兼具抗肿瘤活性的CD47单抗TJC4。和其他CD47抗体不同，TJC4能够识别独特的CD47抗原表位，而该表位在红细胞上由于糖基化修饰作用使得其不能充分暴露，从而导致TJC4对红细胞的结合力微弱。

TJC4在美国的临床一期研究初步结果显示在安全性方面具有差异化优势以及更优异的药代动力学特征，在没有任何预激给药情况下，TJC4单注射给药从1mg/kg至30mg/kg剂量范围内显示出良好的耐受性，且在可评估患者中未观察到剂量限制性毒性或严重的血液学不良事件。

和TJC4类似，ArchOncology的AO-也可以选择性地结合肿瘤细胞而不结合红细胞。

▲图表五：AO-和不同细胞的结合

图片来源：ArchOncology